Simvastatina comprimidos de 10 mg.
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Grupo terapéutico y sus características
Estatinas.Características generales de las estatinas:
Las estatinas son los agentes más efectivos y mejor tolerados para el tratamiento de las dislipemias. Constituyen uno de los pilares fundamentales de la prevención cardiovascular tanto primaria como secundaria[1]. Son los medicamentos más eficaces para reducir el C-LDL, logrando descensos de hasta un 60% independientemente del valor basal. Además, pueden reducir los niveles plasmáticos de los triglicéridos en un 25-30% y aumentar el nivel de C-HDL en un 10% aproximadamente[2].
Ejercen acciones que no parecen explicarse únicamente por la reducción de colesterol y que están relacionadas con otro tipo de propiedades (antioxidantes, antiinflamatorias, antitrombóticas) denominadas genéricamente como efectos pleitrópicos.
Efectos pleiotrópicos de las estatinas[3]:
- Estabilización de la placa de ateroma.
- Modulación de la función endotelial, por un incremento en la producción de óxido nítrico y una reducción de la síntesis y acción de la endotelina y angiotensina II.
- Efectos antinflamatorios, al disminuir marcadores de inflamación como PCR, interleukina 6 y factor de necrosis tumoral alfa.
- Efectos antioxidantes: los radicales libres aumentan la oxidación del Colesterol LDL y aumentan la aterogénesis.
- Efectos antitrombóticos: reducen la agregación plaquetaria, la concentración de fibrinógeno y la viscosidad sanguínea.
Dependiendo de la capacidad reductora del C-LDL plasmático, las estatinas se pueden clasificar en tres grupos según su potencia o intensidad hipolipemiante:
· Baja potencia: reducción < 30%.
· Moderada potencia: reducción entre el 30 y el 50%.
· Alta potencia: se logra, en promedio, una disminución de C-LDL > 50%[4].
En la mayoría de los pacientes que presentan antecedentes de eventos cardiovasculares (prevención secundaria) está indicado estatinas de alta potencia (rosuvastatina o atorvastatina a las dosis adecuadas), de igual manera que en aquellos pacientes (sin antecedentes de eventos cardiovasculares) pero que requieran una reducción mayor al 50% de su C-LDL.- Individuos de alto riesgo coronario (diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico, enfermedad renal, trasplante cardíaco o renal y/o presencia de múltiples factores de riesgo que otorguen un riesgo > 20%) se ha observado que las estatinas reducen la morbimortalidad de causa cardiovascular [6][7][8].
- En prevención secundaria, la evidencia proveniente de los grandes ensayos aleatorizados con estatinas demuestra que la disminución del colesterol reduce la mortalidad cardiovascular, la incidencia de infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular y la necesidad de revascularización[9].
- En prevención primaria (pacientes sin antecedentes de eventos cardiovasculares), una revisión sistemática reciente, que incluyó 34.272 sujetos, mostró que las estatinas en comparación con placebo reducen la mortalidad total en un 17% y los eventos cardiovasculares totales (mortales y no mortales) en un 30%[10]. El beneficio es mayor cuanto mayor es el riesgo absoluto del paciente y se relaciona con el grado de descenso del C-LDL y no con el valor absoluto inicial.
Conocer el metabolismo y eliminación de este grupo de fármacos es de suma importancia ya que el riesgo de efectos adversos, especialmente miopatía y rabdomiolisis, aumenta considerablemente cuando se asocian drogas que interfieren con su biotransformación. Las interacciones más comunes y que aumentan el riesgo de miopatía ocurren principalmente con: fibratos (especialmente gemfibrozil), ciclosporina, digoxina, warfarina, macrólidos, antifungicos, inhibidores de proteasa, amiodarona y nefazodone.
Todas las estatinas tienen una extensa captación de primer paso hepático, pero las vías de metabolización de cada una de ellas es diferente. Este dato es importante a tener en cuenta para las interacciones de las diferentes estatinas:
- La simvastatina, atorvastatina y lovastatina se metabolizan a través del CYP450 3A4 y 3A 5. Como mencionamos anteriormente las interacciones, por ejemplo, con inhibidores de proteasas a este nivel pueden generar efectos adversos graves.
- La pravastatina y fluvastatina no se metabolizan de forma importante en el CYP3A4, por lo tanto tienen menos probabilidad de generar miopatía al asociarlas con los grupos de drogas enumerados anteriormente (las probabilidades no son nulas, se deberá evaluar riesgo - beneficio).
- La rosuvastatina presenta un limitado metabolismo hepático, y se excreta inalterada en un 90 % por la bilis, sin embargo se reportaron casos de miopatía al asociarla especialmente a gemfibrozil[11].
La mayoría las estatinas tienen alta unión a proteínas plasmáticas, excepto la pravastatina que solamente viaja unida a proteínas plasmáticas en un 50%.
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Acción terapéutica
Hipolipemiante. -
Mecanismo de acción
Inhibe la enzima HMG CoA reductasa (Hidroxi-metil Glutaril coenzima A reductasa), enzima que participa en la síntesis de colesterol hepático y que estimula la síntesis de receptores de C- LDL en los hepatocitos. -
Indicaciones
Individuos con historia personal de infarto agudo de miocardio, angina estable o inestable y revascularización miocárdica, independientemente del valor basal de colesterol.Individuos con enfermedad vascular periférica (enfermedad vasculoencefálica, aneurisma de la aorta abdominal, enfermedad carotídea sintomática y claudicación intermitente de los miembros inferiores).
Individuos con formas asintomáticas de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (isquemia silente, enfermedad carotídea asintomática o ateromatosis coronaria), el uso de estatinas se asoció con estabilización y regresión de las lesiones coronarias y carotídeas.
En individuos de riesgo cardiovascular moderado y alto se recomienda el uso de estatinas aun en ausencia de hipercolesterolemia para prevenir eventos cardiovasculares[12].
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Contraindicaciones
Embarazo: categoría X de la FDA. La indicación en mujeres NO embarazadas sólo debe hacerse si no hay probabilidades de concepción durante el tratamiento.Lactancia (riesgo alto para la lactancia y el lactante).
Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de sus componentes.
Porfiria severa.
Miopatía, por riesgo de rabdomiolisis.
El tratamiento con simvastatina debe interrumpirse temporalmente en cualquier paciente que presente una enfermedad aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis, por ejemplo: sepsis; hipotensión; cirugía importante; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos; o epilepsia no controlada.
Hepatopatía activa (incluye elevación persistente e inexplicable de enzimas hepáticas). Insuficiencia hepática, y/o altos consumidores de alcohol (ver consejos y advertencias).
La asociación con fármacos inhibidores del citocromo P450 (CYP3A4) pueden elevar los niveles plasmáticos de las estatinas y aumentar el riesgo de miopatía (por ejemplo itraconazole, ketoconazole, inhibidores de proteasa, boceprevir, telaprevire, eritromicina, claritromicina).
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Interacciones
Metabolismo: se metaboliza en el hígado por una subfamilia del Citocromo P450 (CYP3A4), con un importante efecto de primer paso hepático, por tal motivo está contraindicada la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4. Presenta además alta unión a proteínas plasmáticas (95%).No se recomienda el uso concomitente (por aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis) con:
- Ciclosporina.
- Macrólidos (eritromicina, claritromicina, roxitromicina).
- Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, fliuconazol).
- Inhibidores de proteasa tanto del VIH como del virus de la hepatitis C (nelfinavir, ritonavir, saquinavir, etc.), en este caso se recomienda utilizar fluvastatina o rosuvastatina a la menor dosis posible.
- Fibratos (sobre todo el gemfibrozil).
- Danazol.
- Acido nicotínico.
- Colchicina.
- Sildinafil.
- Ácido fusídico.
- Jugo de uva.
Precaución en el uso con anticoagulantes por aumentar riesgo de hemorragias.
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Efectos adversos
Los más frecuentes son los gastrointestinales, cefalea, rash e insomnio.El 0,5%-2% de los pacientes presentaron aumento de las transaminasas.
Muy raro: la incidencia de falla hepática por estatinas es muy rara: se ha reportado a las autoridades regulatorias un evento cada 1.000.000 de pacientes tratados. Rabdomiólisis (3,4 cada 100.000 personas/año) y neuropatía (12 cada 100.000 personas/año de tratamiento).
Otras: alteraciones cognitivas, exantema, vasculitis, disminución de la libido, neumonía intersticial.
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Dosificación y modo de administración
Debe indicarse con la cena o antes de irse a dormir, para potenciar su efecto.Adultos iniciar con 10 mg/día.
En pacientes con eventos cardiovasculares previos o hipercolesterolemia familiar iniciar el tratamiento con 40 mg/día.
Debido a que la excreción renal de simvastatina no es significativa, no es necesario el cambio de dosis en insuficiencia renal leve a moderada. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se administra a pacientes con insuficiencia renal grave (iniciar con 5 mg y una vigilar de forma estricta).
Dosis según intensidad del tratamiento:
- Baja: 10 mg/día de simvastatina.
- Moderada: 20 a 40 mg/día de simvastatina.
- Alta: de 40 a 80 mg/día.
Dosis máxima: 80 mg/día. (ver consejos y advertencias.). Esta dosis debería restringirse a los pacientes que vienen siendo tratados por más de 1 año, sin presentar síntomas o signos de miopatía. Asimismo, si dichos pacientes deben ser tratados con fármacos potencialmente intercurrentes, debería efectuarse el cambio por otra estatina, como rosuvastatina o atorvastatina[13].
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Consejos y advertencias
La simvastatina puede causar miopatía, rabdomiólisis e insuficiencia renal, el riesgo es dosis dependiente (a mayor dosis mayor riesgo). Los factores de predisponentes para el desarrollo de la miopatía son:- Edad avanzada (≥ 65 años, especialmente > de 80 años).
- Sexo femenino, pequeño tamaño corporal.
- Hipotiroidismo no controlado.
- Insuficiencia renal o hepática.
- Períodos perioperatorios.
- Enfermedad multisistémica especialmente asociada a diabete mellitus[14].
Todos los pacientes que inician el tratamiento con simvastatina, o que están aumentando la dosis, deben ser advertidos sobre el riesgo de miopatía, advirtiéndoles que deben consultar rápidamente ante la aparición de dolor muscular inexplicable o debilidad, especialmente si se acompaña de fiebre y malestar. Debe suspenderse inmediatamente el tratamiento ante la sospecha de miopatía.
Los beneficios del uso combinado de simvastatina con los siguientes medicamentos deben ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos potenciales de que se produzcan complicaciones (miopatía/rabdomiolisis): fibratos, niacina ≥1 g/día, amiodarona, verapamilo, diltiazem, amlodipina.
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, y después cuando esté clínicamente indicado. La evaluación de CPK en personas asintomáticas no tiene ningún valor predictivo y no se recomienda. La incidencia de rabdomiólisis con estatinas (excluída la cerivastatina) es de 3,4 cada 100.000 personas/año, con una mortalidad del 10%.
Precaución en pacientes que consumen alcohol y en aquellos que tienen antecedentes de enfermedades hepáticas, en estos casos es conveniente solicitar previo al inicio del tratamiento pruebas de función hepática.
En el caso de aumento de transaminasas 3 veces superiores al valor normal, se recomienda suspender el tratamiento. En estos pacientes, una vez normalizados los valores, puede probarse tolerancia con una estatina diferente.
La elevación de enzimas hepáticas por debajo de tres veces el valor superior aceptable, no es indicación para descontinuar la terapia, continuar con monitoreo.
Cuanta más alta sea la dosis, mayor es la probabilidad de aparición de eventos adversos, por lo que sería ideal iniciar con las dosis más bajas efectivas requeridas.
En caso que el paciente presente una neuropatía periférica de causa no aclarada, debe suspenderse la medicación y efectuar interconsulta con un especialista.
Cuando el paciente recibe tratamiento concomitante con amiodarona, o amlodipina se sugiere que la dosis de simvastatina no supere los 20 mg diarios, por el aumento del riesgo de miopatía.
Cuando el paciente recibe tratamiento concomitante con verapamilo, diltiazem la dosis diaria de simvastatina no debe superar los 10 mg diarios.
En los pacientes de alto y muy alto riesgo que no toleran las dosis máximas de estatinas, reducir la dosis hasta llegar a la máxima tolerada, que habitualmente es la dosis de intensidad moderada.
Se debe evaluar el perfil lipídico a las 6 semanas de iniciado el tratamiento, en este momento puede hacerse la evaluación de seguridad con CPK y enzimas hepáticas en aquellas personas con riesgo aumentado de toxicidad o en aquellos que reporten signos o síntomas.
Se recomienda discontinuar el tratamiento cuando la CPK se eleva más de 10 veces por encima del valor normal en ausencia de síntomas musculares, o por encima de 5 veces si existe dolor.
Una vez alcanzado el objetivo, se reevaluará cada 4 meses el primer año y posteriormente cada 6 meses.
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Puntos clave
En pacientes con antecedentes de eventos cardiovasculares previos (prevención secundaria) las estatinas reducen el riesgo de mortalidad global en un 21%, mortalidad cardiovascular en un 25%, mortalidad coronaria en un 28%, riesgo de infarto de miocardio fatal un 43%, accidente cerebrovascular no fatal un 25%, claudicación intermitente un 36% y revascularización coronaria un 23%[15].Los pacientes que ya hayan tenido un evento coronario o cerebrovascular deben recibir estatinas, independientemente del valor de colesterol LDL.
En prevención primaria (pacientes sin antecedentes de eventos cardiovasculares previos), sólo se demostró beneficio en el uso de estatinas en pacientes de alto riesgo cardiovascular.
La reducción de colesterol sanguíneo es dosis dependiente. En pacientes de alto y muy alto riesgo, se ha demostrado que valores muy bajos de LDL son más beneficiosos, y que una reducción de aproximadamente 30 mg/dl del valor de C-LDL reduce el riesgo un 30%, independientemente de su valor basal.
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Bibliografía
[1] Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81.[2] Consenso de prevención cardiovascular. Revista Argentina de Cardiología. Vol 80 suplemento 2. Septiembre-Octubre 2012.
[3] Dr. Stockins B. Efectos pleiotrópicos de las estatinas. Rev Chil Cardiol 2009; 28: 198-201
[4] Pilar Mazón Ramos. Del concepto de estatinas de alta potencia a los efectos extralipídicos de las estatinas. Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(A):22-27.
[5] Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria. Sección 21. Marcela Botargues y Laura Luciani. Hipercolesterolemia y otras dislipidemias. Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria – Hospital Italiano de Buenos Aires.
[6] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
[7] Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type II diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo controlled trial. Lancet 2004;364:685-96.
[8] Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lowerthan-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.
[9] Consenso de Prevención Cardiovascular. Revista Argentina de Cardiología. VOL 80 SUPLEMENTO 2.
[10] Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011 Jan 19;(1):CD004816.
[11] Brunton L. Chabner B. Knollman B. Goodman & Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12° edición.
[12] Consenso de Prevención Cardiovascular. Revista Argentina de Cardiología. VOL 80 SUPLEMENTO 2.
[13] Consenso de Prevención Cardiovascular. Revista Argentina de Cardiología. VOL 80 SUPLEMENTO 2 SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2012.
[14] Brunton L. Chabner B. Knollman B. Goodman & Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12° edición. Ed. McGraw-Hill Interamericana.